脐带间充质干细胞移植治疗缺血性心脏病患者3(6)

[16] ZHANG W, LIU XC, YANG L, et al. Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells promote myocardial regeneration and cardiac repair after miniswine acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2013;24(7):549-558.

[17] VIZOSO FJ, EIRO N, CID S, et al. Mesenchymal Stem Cell Secretome:Toward Cell-Free Therapeutic Strategies in Regenerative Medicine. Int J Mol Sci. 2017;18(9). pii: E1852.

[18] FERNáNDEZ-AVILéS F, SANZ-RUIZ R, BOGAERT J, et al. Safety and Efficacy of Intracoronary Infusion of Allogeneic Human Cardiac Stem Cells in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction and Left Ventricular Dysfunction. Circ Res. 2018;123(5):579-589.

0 引言 Introduction随着当前人们生活条件提高，缺血性心脏病的发病率及死亡率呈逐年上升趋势。心肌缺血坏死后若不加干预，会导致心室重构进而促进心力衰竭的发生。尽管当前有溶栓、经皮冠脉介入治疗等方式可使闭塞和狭窄的冠状动脉开通并及时挽救濒临缺血坏死的心肌，阻止心功能进一步下降，在一定程度上降低患者死亡率，但无法恢复已缺血坏死的心肌细胞。有研究显示心肌梗死后会使正常心肌代偿性肥厚，进而进展为心室重塑，最终诱发心力衰竭甚至死亡[1]。人脐带间充质干细胞尚处于低分化状态，近年来人脐带间充质干细胞的动物实验显示其治疗自身免疫系统损伤、神经系统损伤等取得了一定的疗效[2]。人脐带间充质干细胞为组织工程的理想种子细胞，具有受胎盘屏障保护污染率低、更为原始、增殖分化能力强、免疫原性低的优势，因此在心肌缺血性疾病治疗中同样具有广泛前景[3]。间充质干细胞移植后通过归巢到损伤的组织器官，在特定微环境内增殖分化发育为相应细胞，归巢的机制为组织器官损伤后释放多种生物因子，引导外源性间充质干细胞向靶部位迁移[4-5]。葛均波[6]和吕卓人[7]最早行该方面研究并证实了人脐带间充质干细胞在临床试验中可缩小梗死面积，抑制或减慢心室重构。近些年来有关间充质干细胞治疗心肌梗死的临床试验越来越多，其安全性和可靠性得到了越来越多的证实[8-9]，2018 年LALU 等[10]的荟萃分析发现间充质干细胞治疗急性心肌梗死和缺血性心力衰竭总体来看是安全和有效的。在诸多的干细胞治疗缺血性心脏病过程中，选择直接静脉输注的植入方式是最方便可行的。河北医科大学第一医院于2013 至2016 年对缺血性心脏病患者行静脉移植人脐带间充质干细胞治疗冠心病进行了相关的临床研究，现报道如下。1 对象和方法 Subjects and 设计 前瞻性随机对照研究 时间及地点 实验于2013 年1 月至2016 年6 月在河北医科大学第一医院完成 对象 入组患者均符合冠心病诊断标准，共入选8 例患者，年龄40-85 岁，平均年龄(69.)岁，随机分为人脐带间充质干细胞移植组(n=4)和对照组(n=4)，见表 1。所有入组患者均行超声心动图检查，均行溶栓或经皮冠脉介入治疗。剔除标准：①非ST 段抬高急性心肌梗死患者、无心功能受损的急性心肌梗死患者、急性心肌梗死并发室壁瘤拟行外科手术者；②急性心肌梗死伴其他机械并发症(包括室壁瘤穿孔、乳头肌断裂)、急性感染性疾病、血液系统疾病(如血小板减少、严重贫血、白血病等)、严重肾脏疾病(肌酐清除率＜36 mL/min，血清肌酐＞265 μmol/L)患者；③实验室检查提示肝功能异常、认知功能障碍、痴呆患者；④严重精神病患者；⑤准备或已妊娠的妇女；⑥有经皮冠脉介入治疗禁忌证的患者。所有入组患者均签署相关知情同意书，并经河北医科大学第一医院伦理委员会通过。入组患者于治疗后1，2 年后电话随访均表示规律服药，注意休息，未出现明显不适症状。干细胞移植组：男4 例，女0 例，平均年龄(74.)岁；对照组：男3 例，女1 例，平均年龄(64.)岁。入组患者均服用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β 受体阻滞剂。将人脐带间充质干细胞混悬于100 mL生理盐水中。人脐带间充质干细胞分离后和移植前均行病原学检测。Jing Yucheng, Physician, Department of Cardiology, First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 0, Hebei Province, ChinaWang Le, Master, Associate chief physician, Department of Cardiology, First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 0, Hebei Province, China Jing Yucheng and Wang Le contributed equally to this author: Liu Gang, MD, Chief physician, Department of Cardiology, First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 0, Hebei Province, ChinaCo-corresponding author: Zheng Mingqi, MD, Chief physician, Department of Cardiology, First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 0,Hebei Province, China表1 ｜两组患者治疗前一般情况比较Table 1 ｜Comparison of general information between two groups before treatment项目 对照组(n=4) 干细胞移植组(n=4) t/z/χ2 值 P 值男性(n/%) 3/75 4/100 2 0.157年龄(images/BZ_9_1454_1224_1476_1266.png±s，岁) 70. 79. -0.89 0.375心率(images/BZ_9_1454_1224_1476_1266.png±s，次/min) 72. 79. 0.635 0.549收缩压 (images/BZ_9_1454_1224_1476_1266.png±s，mmHg) 117. 149. -1.73 0.083舒张压(images/BZ_9_1454_1224_1476_1266.png±s，mmHg) 63. 79. -2.09 0.081药物治疗(n/%)阿司匹林 4/100 4/100 0 1硫酸氢氯吡格雷 4/100 3/75 2 0.157硝酸异山梨酯 4/100 4/100 0 1血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂2/50 3/75 2 0.157螺内酯 3/75 3/75 0 1氢氯噻嗪 1/25 0/0 2 0.157 β 受体阻滞剂 3/75 4/100 2 0.157盐酸曲美他嗪 1/25 3/75 2 0.157地高辛 0/0 1/25 2 0.157阿托伐他汀 3/75 3/75 0 1钙离子拮抗剂 1/25 1/25 0 1个人史及既往史(n/%)吸烟史 0/0 0/0 0 1糖尿病史 1/25 1/25 0 1高脂血症 1/25 1/25 0 11.4 方法1.4.1 常规治疗及干细胞移植方法 采取自身前后对照观察和两组对比观察方法。对照组及干细胞移植组患者均进行临床常规治疗。常规治疗指经皮冠脉介入治疗或溶栓治疗和服用阿司匹林、氯吡格雷、β 受体阻滞剂、降脂类药物和血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物。干细胞移植组在常规治疗的基础上进行人脐带间充质干细胞治疗。通过外周静脉滴注法移植人脐带间充质干细胞100 mL，移植的干细胞数目约为5.0×107/次，每位患者移植1 次，干细胞移植过程中及移植后72 h 内行心电监护并观察有无过敏反应、血压升高等不良反?人脐带间充质干细胞的分离培养及鉴定 河北医科大学第一医院为河北省干细胞应用工程技术研究中心(河北省干细胞中心)共建单位，研究所需人脐带间充质干细胞均由河北省干细胞应用工程技术研究中心免费提供。人脐带间充质干细胞取自健康足月胎儿的脐带，产妇体健，无梅毒、HIV、HBV 等传染病史，并自愿与河北省干细胞中心签署人脐带间充质干细胞供者知情同意书。采用组织块贴壁及传代扩增法对脐带华通氏胶中的人脐带间充质干细胞进行分离培养，利用流式细胞术对分离获得的人脐带间充质干细胞进行表面标记物的鉴定(CD34-PE、、HLA-DR、、CD90-FITC、CD73-D73-APC)，锥虫蓝染色计算干细胞存活率，细胞悬液浓度为5.0×109L-1。人脐带间充质干细胞的培养及鉴定细胞来源： 脐带华通氏胶来源间充质干细胞由河北省干细胞应用工程技术研究中心提供培养基介绍： 间充质干细胞无血清基础培养基(北京京蒙高科干细胞技术有限公司)添加材料： 间充质干细胞无血清营养添加物(北京京蒙高科干细胞技术有限公司)培养时间： 原代培养7-9 d 获得原代细胞，期间每两三天进行一次半量换液，根据原代细胞集落数和密度，确定向第1 代细胞传代的比例传代情况： 当第1 代细胞融合度达80%-90%时，进行1 ∶3 传代培养，每3 d 传代1 次细胞鉴定： 形态学鉴定(纤维样、漩涡状贴壁生长)，表面标记分子鉴定(CD44、CD90、CD73、CD105 表达阳性率＞95%，CD34、CD45、HLA-DR 阳性表达率＜5%)伦理学批准： 该项目获得河北医科大学第一医院伦理委员会批准通过，河北省干细胞应用工程技术研究中心负责与产妇签署《脐带间充质干细胞采集及冻存知情同意书》其他内容： 采用GMP grade 细胞冻存液冻存第2 代细胞1.4.3 临床评估(1)术前评估：通过超声心动图评估心脏功能相关指标并采集相关数据，静脉采血收集患者生化指标，心电图检查采集相关波形，并对患者心功能采用NYHA 分级标准进行分级，记录患者性别、收缩压、舒张压、心率、年龄相关数据。(2)常规治疗过程及干细胞输注过程：所有受试者经皮冠脉介入治疗及溶栓治疗过程中密切监测患者血压及心律变化。治疗完毕后72 h 内经外周静脉行干细胞输注治疗，观察有无过敏反应、血压升高等不良反应。(3)术后随访：术后受试者均行心电监护72 h，(36±3)个月后对患者进行随访，随访时行超声心动图检查并采集左室射血分数、左室短轴缩短率、左室收缩末期内径及左室舒张末期内径、左房前后径、主动脉内径、左室壁舒张末期厚度、主肺动脉内径、右房横径、右室横径等数据进行心脏功能相关指标评估和心功能分级评估，分级标准采用NYHA 分级。静脉采血检测血尿素、尿酸、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶及血脂相关指标。心电图采集患者Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3、V4、V5 导联ST 段距离基线水平 主要观察指标 超声心动图相关指标 统计学分析 采用SPSS 23.0 统计软件对数据进行分析处理，计量资料采用±s表示，符合正态分布的数据间进行t检验，不符合正态分布资料采用非参数检验方法，P＜ 0.05为差异有显著性意义。由于样本量较小，计数资料采用χ2检验。作图软件为SPSS 23.0 及GraphPad Prism 8.0。2 结果 人脐带间充质干细胞的分离培养与鉴定结果 荧光显微镜观察人脐带间充质干细胞呈漩涡状贴壁生长状态，生长良好，见图1。流式细胞仪检测分离获得的人脐带间充质干细胞高表达间充质干细胞标记物CD90、CD73、CD44，阳性表达率均大于95%，不表达造血干细胞标志物CD45 和CD34(阳性表达率≤5%)及主要组织相容性复合体标记物HLA-DR(阳性表达率≤5%)，见图2，说明研究所用的人脐带间充质干细胞符合间充质干细胞的基本特征，且具备低免疫原性 参与者数量分析 8 例患者均进入结果分析，无脱落 两组患者一般资料比较 治疗前记录两组患者性别、年龄、心率、收缩压及舒张压、吸烟史、糖尿病、高脂血症及用药情况，并进行统计学分析，结果均显示差异无显著性意义，见表1，具有可比性 试验流程图 见?心脏功能相应指标比较 两组患者治疗前心功能各项指标对比差异无显著性意义，因此对两组患者治疗后心功能及治疗前后心功能指标差值进行比较，治疗前两组间数据经t检验及秩和检验提示各指标之间差异无显著性意义(P＞0.05)，遂可直接比较治疗后相应指标及差值以进行说明。干细胞移植组经人脐带间充质干细胞移植治疗后左室射血分数(55.)%较治疗前(49.)%呈现升高趋势；左室短轴缩短率治疗后(30.)%较治疗前(25.)%呈升高趋势；而左房内径、左室收缩末期前后径和舒张末期前后径、主动脉内径、左室舒张末厚度、主肺动脉内径、右房横径、右室横径改善趋势不明显，即差异无显著性意义(P＞ 0.05)，见图4 和表2。两组患者治疗前后心功能指标变化值比较：干细胞移植组患者治疗前后射血分数变化值(6.)%与对照组射血分数变化值(-2.)%以及干细胞移植组患者治疗前后左室短轴缩短率变化值(4.)%与对照组左室短轴缩短率变化值(-1.)%相比差异有显著性意义(P＜ 0.05)，见图5 和表 心功能分级比较 治疗前及治疗后均进行NYHA 心功能分级评估，对照组及干细胞移植组患者治疗后较治疗前无明显改善。两组患者治疗前后各级心功能的患者数量见表 生化指标评价 比较两组患者术后3 年的生化指标及术前与术后差值情况。因两组患者治疗前血脂有关指标(高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白a、三酰甘油、胆固醇)对比差异有显著性意义，故只比较两组患者治疗前后差值，见表5 和表 两组患者心电图Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3、V4、V5 导联ST 段治疗前后变化 治疗前后Ⅱ/Ⅲ导联对照组与干细胞移植组相比ST 段下降变化更为显著，而治疗前后V4 导联干细胞移植组ST 段呈下降趋势而对照组ST 段变化呈上升趋势，见图6，可见人脐带间充质干细胞治疗对心电图的影响尚未明确。分析两组患者下壁各导联(Ⅱ、Ⅲ、aVF)及前壁各导联(V3、V4、V5)变化趋势差异很大，人脐带间充质干细胞对心电图的影响有待于进一步研究 安全性评价 干细胞治疗组患者经静脉输注移植人脐带间充质干细胞未见不适。术后24 h 内未见血压异常波动、心率增快或减慢及恶性心律失常发生。图1 ｜人脐带间充质干细胞的扩增培养Figure 1 ｜Multiplication culture of human umbilical cord mesenchymal stem cells图注：图中A，B 分别为100 和200 倍 镜 下观察第4 代人脐带间充质干细胞呈漩涡状贴壁生长状态图2 ｜人脐带间充质干细胞的表面标记物鉴定Figure 2 ｜Surface marker identification of human umbilical cordmesenchymal stem cells图注：流式细胞术鉴定第4 代人脐带间充质干细胞的表面标记物，纵坐标为荧光强度，阴影峰图为阴性对照细胞，空白峰图为表达相应表面标记物的阳性细胞数。结果显示：人脐带间充质干细胞中CD44、CD90、CD73、CD105 表达阳性率＞95%，CD34、CD45、HLA-DR 阳性表达率＜5%3 讨论 Discussion目前，干细胞移植治疗缺血性心脏病已经呈现出良好的前景，该研究基于河北省科技计划项目(D)，研究起止日期为2012 至2016 年。河北医科大学第一医院于2016年9 月被批准为国家干细胞临床研究机构，具备干细胞临床研究的资质，因此课题组以前期研究为基础，回顾脐带间充质干细胞移植治疗缺血性心脏病的3 年治疗效果，为干细胞治疗缺血性心脏病的临床研究奠定重要基础。图6 ｜两组患者心电图Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3、V4、V5 导联ST 段治疗前后变化Figure 6 ｜Changes of ST segment change of electrocardiogram leads II, III,aVF, V3, V4 and V5 before and after treatment in both groups图注：“—”表示干细胞移植组治疗前后变化过程，黑方框代表起点和终点数值；“---”表示对照组治疗前后变化过程，白方框代表起点和终点数值脐带间充质干细胞移植组治疗3 年后，左室射血分数、左室收缩末径、左室短轴缩短率平均值较治疗前有所改善，对照组射血分数平均值有所下降，左室舒张末期内径及左室收缩末期内径、左房内径平均值均有所扩大，左室短轴缩短率平均值有所下降，提示心功能有下降趋势；而左室射血分数、左室短轴缩短率的前后变化差值差异有显著性意义。两组患者主动脉内径、主肺动脉内径、右房横径、右室横径、左室后壁厚度较前无明显改变，提示经脐带间充质干细胞移植治疗后对以上指标无明显的影响，但有待于进一步临床研究验证。该试验还进一步探究了干细胞移植组及对照组间的相关生化指标及心电图前壁、下壁导联ST 段较基线值的变化，结果显示两组患者相同生化指标治疗前后差异无显著性意义；进一步探究两组患者治疗前后生化指标的变化值进行统计学检验，结果显示干细胞移植组较对照组相比肌酸激酶同工酶和三酰甘油的下降差值差异有显著性意义，而两组间的肌酐、乳酸脱氢酶、尿酸等下降差值比较差异无显著性意义，分析认为肌酸激酶同工酶与心肌梗死面积有关，且灵敏性较高，经脐带间充质干细胞治疗后可能对抑制心肌梗死有正性作用，也可能是偶然性的升高，两组患者治疗前后个别生化指标的差值有统计学差异，而大多数指标差异无显著性意义，即脐带间充质干细胞对改善患者生化功能无明显影响。两组患者治疗前后不同导联心电图ST 段的改变不同，提示脐带间充质干细胞治疗前后对心肌除极和复极的影响尚不明确，有待于进一步研究。缺血性心脏病患者是心肌细胞缺血导致心肌细胞数量减少，成纤维细胞分化形成瘢痕，进一步进展为心衰甚至造成死亡的结局，因此促使心肌细胞再生，抑制心室重构才能从根本上解决心肌梗死产生的不良影响[11]。人脐带间充质干细胞自我分化潜能很高，并且可分泌血管内皮生长因子等生长因子，该类生长因子可促进心肌梗死后心功能的改善[12]。当前有研究已证实人脐带间充质干细胞具有较低的免疫原性及较强的血管新生能力[13-16]。该研究结果提示，人脐带间充质干细胞移植后3 年左室射血分数、左室短轴缩短率较对照组呈显著改善趋势，并且干细胞移植组患者心功能提高，生活质量改善，并未导致免疫排斥反应发生，造影结果显示以单支血管病变患者获益明显，该试验术后随访发现无死亡患者及主要不良事件发生，说明经静脉输注移植人脐带间充质干细胞治疗缺血性心脏病是安全的。表2 ｜两组患者治疗后心功能比较 (n=4)Table 2 ｜Comparison of cardiac function between two groups of patients after treatment表注：LVEF：左室射血分数；LVFS：左室短轴缩短率；LAD：左房前后径；LVESD：左室收缩末径；LVEDD：左室舒张末径；AD：主动脉内径；LVPW：左室后壁厚度；MPA：主肺动脉内径；RATD：右房横径；RVTD：右室横径心血管测量指标对照组 干细胞移植组 P 值images/BZ_9_1454_1224_1476_1266.png±s 95%置信区间 x-±s 95%置信区间LVEF(%) 52. 55. 0.56 LVFS(%) 27. 30. 0.65 LAD(mm) 43. 44. 0.77 LVESD(mm) 43. 41. 0.67 LVEDD(mm) 58. 58. 0.97 AD(mm) 28. 29. 0.77 LVPW(mm) 9. 10. 0.36 MPA(mm) 26. 26. 1.00 RATD(mm) 37. 35. 0.59 RVTD(mm) 36. 34. 0.40表3 ｜两组患者治疗前后心功能差值比较 (n=4)Table 3 ｜Comparison of cardiac function difference between the two groups before and after treatment表注：LVEF：左室射血分数；LVFS：左室短轴缩短率；LAD：左房前后径；LVESD：左室收缩末径；LVEDD：左室舒张末径；AD：主动脉内径；LVPW：左室后壁厚度；MPA：主肺动脉内径；RATD：右房横径；RVTD：右室横径心血管观察指标对照组 干细胞移植组 P 值images/BZ_9_1454_1224_1476_1266.png±s 95%置信区间 x-±s 95%置信区间LVEF(%) -2. - 6. 0.025 LVFS(%) -1. - 4. 0.020 LAD(mm) 4. 2. - 0.634 LVESD(mm) 0. - 3. - 0.105 LVEDD(mm) 3. - 0. 0.455 AD(mm) 2. - -0. - 0.177 LVPW(mm) -0. - 0. - 0.375 MPA(mm) 1. - 3. - 0.240 RATD(mm) 2. - 1. - 0.935 RVTD(mm) 2. - 2. - 0.884表4 ｜两组患者治疗前后心功能比较 (n)Table 4 ｜Comparison of cardiac function in the two groups before and after treatment表注：以上数据组内前后对比，P＞ 0.05NYHA 心功能分级 对照组 干细胞移植组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后Ⅰ1 0 1 1Ⅱ1 1 1 1Ⅲ1 2 2 2Ⅳ1 1 0 0表5 ｜两组患者治疗后生化指标比较 (n=4)Table 5 ｜Comparison of biochemical indicators between two groups of patients after treatment生化指标 对照组 干细胞移植组 P 值images/BZ_9_1454_1224_1476_1266.png±s 95%置信区间 x-±s 95%置信区间尿酸(μmol/L)452. 401. 0.56肌酸(μmol/L)106. 101. 0.76 214. 178. 0.39肌酸激酶(U/L)乳酸脱氢酶(U/L)76. 94. 0.52 16. 14. 0.56空腹血糖(mmol/L)肌酸激酶同工酶(IU/L)5. 5. 0.05局限性：该研究的主要不足之处主要是部分患者不接受此项试验导致样本数量过少进而导致结果的说服力有所下降。由于入组患者数较少，只能采用较为简单的统计学方法如t检验、秩和检验。另外入组标准未严格把控，应设定左室射血分数上限及心功能评级入组要求，乃至年龄标准。在技术层面上，干细胞输注治疗结果不明显可能是由于干细胞输注过程采用手臂静脉输注而非直接冠脉注入，导致归巢至缺血区的人脐带间充质干细胞数量较少所致，同时收集的病例数量过少导致偶然性较大。另外，干细胞的归巢率低及存活时间短严重影响了人脐带间充质干细胞对梗死心肌的修复作用[17]。另外，有研究发现间充质干细胞多次输注有助于心脏射血分数的提高[18]，此为该试验需进一步需改善的地方。对于人脐带间充质干细胞移植的数量、距心肌梗死输注的时间还需进一步探索。表6 ｜两组患者治疗前后生化指标差值比较 (n=4)Table 6 ｜Comparison of biochemical indicators between two groups of patients before and after treatment生化指标 对照组 干细胞移植组 P 值images/BZ_9_1454_1224_1476_1266.png±s 95%置信区间 x-±s 95%置信区间尿酸(μmol/L) 89. - 88. - 0.984肌酸(μmol/L) 15. - 23. 0.571乳酸脱氢酶(U/L)-21. - -218. - 0.365肌酸激酶(U/L)0. - -53. - 0.487肌酸激酶同工酶(IU/L)10. -44. - 0.037空腹血糖(mmol/L)-0. - -0. - 0.354高密度脂蛋白(mmol/L)-0. - 0. - 0.400低密度脂蛋白(mmol/L)0. - -0. - 0.336脂蛋白a(mg/L)198. 8. - 0.055三酰甘油(mmol/L)0. - -0. - 0.159总胆固醇(mmol/L)0. - -0. - 0.031结论：该研究仅能表明人脐带间充质干细胞在一定程度上可以改善缺血性心脏病患者的心功能，而对心功能分级、生化指标无明显改善，对心电图各导联的影响也不明显，故这一治疗方法的意义有待进一步研究，以及人脐带间充质干细胞治疗的风险和带来益处的大小也值得进一步研究。致谢：感谢河北医科大学第一医院细胞治疗实验室。作者贡献：实验设计为刘刚、郑明奇，实验实施为王乐、王宪云、李敏、吉立双、马芳芳，实验评估为王乐、荆宇澄，资料收集为荆宇澄、魏梅。经费支持：该文章接受了“河北省科技计划项目(D)”“河北省自然科学青年基金项目(C)”“河北省科技计划项目(D)”“河北省科技支撑计划重点项目(D)”“河北省卫生厅项目()”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。机构伦理问题：该临床研究的实施符合《赫尔辛基宣言》和河北医科大学第一医院对研究的相关伦理要求(伦理批号：，审批时间2012-09-01)。实施干细胞治疗的医生均为中级以上职称，符合河北医科大学第一医院干细胞治疗的资质要求。河北医科大学第一医院细胞治疗中心是经国家批准可以行干细胞临床试验的机构之一，干细胞临床研究符合《药物临床试验质量管理规范》的要求。知情同意问题：参与试验的患者及其家属为自愿参加，所有供者、受者均对试验过程完全知情同意，在充分了解治疗方案的前提下签署了“知情同意书”。写作指南：该研究遵守《观察性临床研究报告指南》(STROBE 指南)。文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3 次查重。文章外审：文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。生物统计学声明：文章统计学方法已经过河北医科大学第一医院统计学专家审核。前瞻性临床研究数据开放获取声明：文章作者同意：①可以在一定范围内开放研究参与者去标识的个体数据；②可以在一定范围内开放共享文章报告结果部分的去标识个体基础数据，包括正文、表、图及附件；③可以在一些情况下开放研究方案和知情同意书等相关文档；④全文开放获取数据的时间是从文章出版后即刻，并无终止日期。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 参考文献 References[1] LASALA GP, MINGUELL JJ. Bone marrow-derived stem/progenitor cells:their use in clinical studies for the treatment of myocardial Lung Circ. 2009;18(3):171-180.[2] 林谦,农一兵,万洁,等.慢性心力衰竭中西医结合生存质量量表的临床研究[J].中国中西医结合急救杂志,2008,15(3):131-134.[3] JADCZYK T, FAULKNER A, MADEDDU P. Stem cell therapy for cardiovascular disease: the demise of alchemy and rise of pharmacology. Br J Pharmacol. 2013;169(2):247-268.[4] LI X, HE XT, YIN Y, et al. Administration of signalling molecules dictates stem cell homing for in situ regeneration. J Cell Mol Med. 2017;21(12):3162-3177.[5] ULLAH M, LIU DD, THAKOR AS. Mesenchymal Stromal Cell Homing:Mechanisms and Strategies for Improvement. iScience. 2019;15:421-438.[6] 葛均波.我国干细胞治疗心脏病临床研究现状与展望[J].中华心血管病杂志,2006,34(2):97-98.[7] 吕卓人.从ACC 2005 会议看心力衰竭研究动向[J].中华心血管病杂志,2005,33(12):1150-1153.[8] CHULLIKANA A, MAJUMDAR AS, GOTTIPAMULA S, et al. Randomized,double-blind, phase I/II study of intravenous allogeneic mesenchymal stromal cells in acute myocardial infarction. Cytotherapy. 2015;17(3):250-261.[9] LEISTNER DM, FISCHER-RASOKAT U, HONOLD J, et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI): final 5-year results suggest long-term safety and efficacy. Clin Res Cardiol. 2011;100(10):925-934.[10] LALU MM, MAZZARELLO S, ZLEPNIG J, et al. Safety and Efficacy of Adult Stem Cell Therapy for Acute Myocardial Infarction and Ischemic Heart Failure (SafeCell Heart): A Systematic Review and Meta-Analysis. Stem Cells Transl Med. 2018;7(12):857-866.[11] PICINICH SC, MISHRA PJ, MISHRA PJ, et al. The therapeutic potential of mesenchymal stem cells. Cell- & tissue-based therapy. Expert Opin Biol Ther. 2007;7(7):965-973.[12] BEOHAR N, RAPP J, PANDYA S, et al. Rebuilding the damaged heart: the potential of cytokines and growth factors in the treatment of ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol. 2010;56(16):1287-1297.[13] SANTOS NASCIMENTO D, MOSQUEIRA D, SOUSA LM, et al. Human umbilical cord tissue-derived mesenchymal stromal cells attenuate remodeling after myocardial infarction by proangiogenic, antiapoptotic,and endogenous cell-activation mechanisms. Stem Cell Res Ther. 2014;5(1):5.[14] LIU CB, HUANG H, SUN P, et al. Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells Improve Left Ventricular Function,Perfusion, and Remodeling in a Porcine Model of Chronic Myocardial Ischemia. Stem Cells Transl Med. 2016;5(8):1004-1013.[15] MICHALICKA M, BOISJOLI G, JAHAN S, et al. Human Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell-Derived Osteoblasts Promote the Expansion of Hematopoietic Progenitors Through Beta-Catenin and Notch Signaling Pathways. Stem Cells Dev. 2017;26(24):1735-1748.[16] ZHANG W, LIU XC, YANG L, et al. Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells promote myocardial regeneration and cardiac repair after miniswine acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2013;24(7):549-558.[17] VIZOSO FJ, EIRO N, CID S, et al. Mesenchymal Stem Cell Secretome:Toward Cell-Free Therapeutic Strategies in Regenerative Medicine. Int J Mol Sci. 2017;18(9). pii: E1852.[18] FERNáNDEZ-AVILéS F, SANZ-RUIZ R, BOGAERT J, et al. Safety and Efficacy of Intracoronary Infusion of Allogeneic Human Cardiac Stem Cells in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction and Left Ventricular Dysfunction. Circ Res. 2018;123(5):579-589.

文章来源：《心脏杂志》 网址: http://www.xzzzzzs.cn/qikandaodu/2021/0205/331.html